毕晓宝

教育经历

2011/08-2016/2    Nanyang Technological University 化学生物学  博士

Ø  研究方向：多肽和蛋白质的精准位点化学修饰  Chuanfa Liu教授     

Ø  毕业论文：Genetic incorporation of unnatural amino acids for the synthesis of proteins with defined modifications

2008/09-2011/07  清华大学医学部/北京协和医学院    生药学  硕士

Ø  毕业论文：人参皂苷和 p-香豆酸对西洋参自毒作用研究     高微微教授

2004/09-2008/08  河北大学    生物科学  学士

工作经历

2021/01/18-至今        浙江工业大学绿色制药协同创新中心          特聘教授

Ø  研究方向：多肽和蛋白质的化学生物学   

2016/2-2019/03      新加坡南洋理工大学生命科学学院                 博士后

Ø  研究方向：多肽和蛋白质的精准位点化学修饰

合作导师      Prof. Chuanfa Liu

2019/03-2020/11     新加坡南洋理工大学材料科学和工程学院  博士后

主要工作：开发具有生物活性的蛋白质水凝胶用于治疗糖尿病人的伤口愈合  

合作导师      Prof. Ali Miserez

我们是一个充满活力朝气的化学生物学课题组，希望通过开发新型化学手段来解决传统生物学方法所不能解决的重要生物医学问题。当前，我们的主要研究兴趣和目的是基于生物正交化学反应（Bioorthogonal Chemistry）开发新颖的多肽、蛋白质化学修饰方法，从而可以为解析鉴定关键的蛋白-蛋白相互作用，开发抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC），筛选设计多肽类抑制剂等等提供新工具、新选择。

课题组目前开展了3个方面的研究内容：

1.    开发新型化学生物学工具，解析蛋白质翻译后修饰的生物学功能

蛋白质翻译后修饰（PTMs）是指蛋白质在翻译中或翻译后的化学修饰过程。蛋白质翻译后修饰PTMs通常包括磷酸化、糖基化、泛素化、亚硝基化、甲基化、乙酰化、脂质化和蛋白水解。蛋白质翻译后修饰在许多细胞过程中起着关键作用，如细胞分化、蛋白质降解、信号传导和调节过程、基因表达调节以及蛋白质相互作用。因此，PTM的特征（包括修饰类别和修饰位点）在细胞生物学以及疾病诊断和预防研究中至关重要。但是，如何精准解析这些翻译后修饰的功能意义依然面临严峻挑战。为此，我们主要采用自然化学连接（native chemical ligation），遗传密码子扩展技术（Genetic code expansion），光交联标记（photoaffinity labeling, PAL）等手段，制备含有精准翻译后修饰的蛋白质，从而用来鉴定解析这些PTM的功能，鉴定识别这些PTM的相互作用蛋白质或者效应蛋白。

2.    开发新型精准蛋白质化学修饰新方法/新工具，用于蛋白质药物开发，细胞治疗等研究

当前已经有多种蛋白质化学修饰工具方法，包括了化学方法，生物方法以及二者相结合的方法。其中一种方法是具有连接酶功能的生物酶介导的蛋白质化学修饰方法，比如Sortase A, Butelase 1, Lipoic acid ligase, Biotin ligase等等。由于Sortase A易于在大肠杆菌中重组表达，易于分离纯化和操作。所以，目前课题组的一个研究方法就是基于Sortase A 来开发新型的蛋白质化学修饰方法，解决Sortase-mediated labeling (SML) 所面临的各种问题（连接速度慢，反应可逆性等），拓展Sortase A可识别底物，期望为蛋白质药物，特别是ADC、活细胞表面化学修饰（细胞治疗）提供新的策略。

3.    基于噬菌体展示技术（phage display technology）筛选新型蛋白-蛋白相互作用抑制剂

蛋白质-蛋白质相互作用（Protein-Protein Interactions, PPIs）在细胞活动和生命活动中扮演着非常重要的角色。近年来，靶向蛋白质-蛋白质相互作用及其抑制剂研究也逐渐成为研究的热点；但是蛋白质复合物相互作用界面的一些特点和性质，如相互作用界面较大、结合界面较为平坦等，使蛋白质-蛋白质相互作用及其抑制剂研究充满了挑战。在已上市的治疗性药物中，大多数属于小分子药物和生物大分子（如蛋白质、抗体、核酸等）。多肽类药物比小分子更大，可以提供更高的效力和靶标亲和力，同时能够保持细胞通透性，而且比大分子药物的制造成本低。但由于线性多肽在溶液中通常是无结构的，这会导致其与靶标结合时产生不利的熵效应；除此之外，将线性肽类药物进行体内应用时，非常容易发生蛋白降解。这些缺点限制了多肽类抑制剂的应用。肽的环化给非结构多肽赋予了一定程度上的构象刚性，这通常会增加多肽与其靶标的结合亲和力。而且环肽对蛋白分解的抵抗力也明显更强。目前，大环肽凭借其中等分子量(800-3000 Da) 和构象刚性，有潜力以高亲和力和选择性与大而浅的蛋白质表面相互作用，已成为研究和调节PPI的重要分子。所以，课题组目前致力于新型噬菌体环肽库方法的构建和开发，期望筛选具有新骨架，新序列的新颖环肽，从而为基础生物学研究和多肽药物开发提供重要的工具。

1. Xiaobao Bi, Juan Yin, Chang Rao, Biplab Banerjee, Seetharamsing Balamkundu, Dingpeng Zhang, Dawei Zhang, Peter C. Dedon, and Chuan-fa Liu*. Thiazolidin-5-imine Formation as a Catalyst-Free Bioorthogonal Reaction for Protein and Live Cell Labeling. Org. Lett., 2018, 20 (24), pp 7790–7793.

2. Xiaobao Bi#, Juan Yin#, Xinya Hemu, Chang Rao, James P. Tam*, and Chuan-Fa Liu*. Immobilization and Intracellular Delivery of Circular Proteins by Modifying a Genetically Incorporated Unnatural Amino Acid. Bioconjugate Chem., 2018, 29 (7), pp 2170–2175. 

3. Xiaobao Bi, Juan Yin, Ashley Chen Guanbang, and Chuan-Fa Liu*. Chemical and Enzymatic Strategies for Bacterial and Mammalian Cell Surface Engineering. Chem. Eur. J. 2018, 24, 2 – 11. 

4. Xiaobao Bi, Pasunooti K K, Liu C F*. Total chemical and semisynthetic approaches for the preparation of ubiquitinated proteins and their applications. Science China Chemistry, 2017, 1-15. 

5. Xiaobao Bi#, Juan Yin#, Giang K. T. Nguyen, Chang Rao, Nurashikin Bte Abdul Halim, James P. Tam and Chuan-Fa Liu*. Enzymatic engineering of live bacterial cell surface using butelase 1. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7822. 

6. Xiaobao Bi, Kalyan Kumar Pasunooti, Julien Lescar, and Chuan-Fa Liu*. Thiazolidine-Masked α-Oxo Aldehyde Functionality for Peptide and Protein Modification. Bioconjugate Chem., 2017, 28 (2), pp 325–329. 

7. Xiaobao Bi, Kalyan Kumar Pasunooti, Ahmad Hussen Tareq, John Takyi Williams and Chuan-Fa Liu*. Genetic incorporation of 1,2-aminothiol functionality for site-specific protein modification via thiazolidine formation. Org. Biomol. Chem., 2016,14, 5282-5285. 

8. Xiaobao Bi#, Renliang Yang#, Xiaoyu Feng, Daniela Rhodes and Chuan-Fa Liu*. Semisynthetic UbH2A reveals different activities of deubiquitinases and inhibitory effects of H2A K119 ubiquitination on H3K36 methylation in mononucleosomes. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 835-839.

9. Renliang Yang#, +Xiaobao Bi#, Fupeng Li, Yuan Cao and Chuan-Fa Liu*. Native chemical ubiquitination using a genetically incorporated azidonorleucine. Chem. Commun., 2014, 50, 7971-7974. (+Co-first author) 

10. Xiaobao Bi*#, Juan Yin#, Dingpeng Zhang, Xiaohong Zhang, Wenjun He, Seetharamsing Balamkundu, Peter C. Dedon, James P. Tam*, and Chuan-fa Liu*.Tagging Transferrin Receptor with a Disulfide FRET Probe To Gauge the Redox State in Endosomal Compartments. Anal. Chem. 2020, 92, 18, 12460–12466